杂质合规风险与典型案例解析系列 

杂质管控不合规审评驳回及召回典型案例与风险防控指南-桐晖药业

杂质管控贯穿药品研发、生产、上市后全生命周期，是保障药品质量安全、满足监管要求的核心环节，相关不合规问题直接导致审评驳回、口岸检验不合格、上市后产品召回等严重后果，服务覆盖杂质全流程研究风险排查、发补应对、对照品供应、技术支持全场景，具体供货能力、文件交付清单和项目适用性在合作前逐项确认，最终以项目评估结果和合同约定为准。

一是官方规则。当前杂质监管依据2025版中国药典、ICH Q3A及Q3B杂质研究指导原则、ICH M7基因毒性杂质管控要求、CDE原辅包关联审评规则、2018年第12号公告进口药品口岸检验规则等法规文件执行，对杂质分类、限度制定、研究方法、控制策略均有明确强制要求。基因毒性杂质按ICH M7采用毒理学关注阈值（TTC）控制，不适用ICH Q3阈值；原料药鉴定阈值每日最大剂量≤2g时为0.10%或1mg每天（取低值）；除法定情形外进口原料药不再逐批强制口岸检验；新技术资料补正时限80工作日、解释说明类补正5工作日。

二是适用性。相关合规要求适用于化学药、仿制药、创新药全品类，覆盖临床前研发、临床试验、注册申报、商业化生产、上市后监测全阶段的杂质管控工作，包括工艺杂质、降解杂质、基因毒性杂质、元素杂质、残留溶剂等全类型杂质的研究与控制。

三是责任边界。药品上市许可持有人（MAH）承担杂质研究与质量控制的法定主体责任，需对杂质研究数据真实性、完整性、合规性负责；第三方技术服务机构仅提供杂质研究技术支持、对照品供应、检测方法开发等配套服务，不替代申报企业应承担的法定责任。

核心风险主要分为三类：一是审评阶段风险，常见缺陷包括杂质谱构建不完整、基因毒性杂质未开展专项评估、杂质对照品未完成合规标定、杂质限度制定依据不足、强制降解试验设计不合理等，上述问题均会直接导致发补甚至审评驳回；二是上市前准入风险，进口原料药口岸检验若检出杂质超标、杂质谱与申报资料不一致，将直接导致货物退运或销毁，影响项目推进进度；三是上市后监管风险，商业化生产过程中工艺漂移、储存运输条件不符合要求导致降解杂质超标、稳定性考察未发现潜在杂质增长趋势，均可能引发上市后产品召回、GMP处罚等严重后果。2025-2026年已有数十个品种因杂质问题发补、退运或召回，造成严重损失。

— 以上服务内容及技术说明基于现行药政法规及行业实践，具体执行以实际项目约定及监管要求为准 —

常见问题解答：

一是杂质相关发补80工作日补正期如何规划？收到杂质类发补通知后，需第一时间梳理缺陷项分类，对照品标定、方法学验证类实验需优先启动，预留充足时间开展重复验证和资料整理，涉及境外供应商提供资料的需提前沟通协调，避免延误补正时限。

二是口岸检验杂质不合格如何处置？需第一时间启动偏差调查，核查杂质来源是生产工艺问题、运输储存问题还是检验方法问题，根据调查结果制定整改方案，按监管要求提交整改报告，涉及批次产品按规定进行退运、销毁或返工处理。

三是上市后杂质超标召回责任如何划分？MAH承担首要责任，需第一时间启动召回流程、排查风险范围、完成整改并向监管部门提交报告；若杂质超标源于原料药质量问题，可依据供货合同向原料药供应商追溯相应责任。

四是杂质风险防控核心要点有哪些？一是研发阶段严格按照指导原则要求完成完整杂质谱研究，对基因毒性杂质开展专项评估；二是选择合规的杂质对照品，完成完整结构确证和标定赋值；三是生产阶段严格执行工艺参数，定期开展杂质趋势分析；四是 stability考察阶段覆盖全部已知杂质和潜在降解杂质，及时发现杂质增长风险。

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编者：广州市桐晖药业有限公司

2026年10月15日